Nació en Santiago el 4 de agosto de 1824. Fue hijo de Luis José de Santa María y González Blanco, y Ana Josefa González y Morandé.
Realizó sus primeros estudios en el Instituto Nacional y en la Universidad de Chile, donde se recibió de abogado el 15 de enero de 1847. Dos años antes, a los 21 años de edad, había comenzado a trabajar como profesor de Geografía, Historia y Aritmética en el Instituto Nacional.
Se casó el 7 de junio de 1846 con Emilia Márquez de la Plata Guzmán, con la que tuvo cinco hijos.
Inició su vida pública como secretario en la Sociedad del Orden, en 1846. Comenzó así una compleja vida política, que lo llevaría a compartir con liberales y conservadores en distintas épocas de su vida.
Su participación destacada en la Sociedad del Orden como joven pelucón, fue tomada en cuenta por el gobierno del general Bulnes; el ministro Antonio Varas lo nombró ese mismo año (1846) oficial primero del Ministerio de Justicia, Culto e Instrucción Pública, y en 1847 pasó a ser oficial mayor.
En 1848, a la edad de 23 años, fue designado intendente de la provincia de Colchagua, cargo del que fue destituido en 1850, debido a un escándalo de manejo de elecciones parlamentarias.
Un cambio político inesperado
En 1850 Santa María fue opositor a Manuel Bulnes en sus últimos días de gobierno y a la candidatura presidencial de Manuel Montt. Se integró a la Sociedad de la Igualdad y a pesar de ser parte en la organización de las manifestaciones de esta y el Club de la Reforma contra el gobierno, no intervino directamente en las acciones revolucionarias de fines de ese año. Sin embargo, la derrota de este intento revolucionario lo llevó a autoexiliarse a Lima.
Opositor a Montt
A su regreso a Chile en 1853, Santa María trabajó como abogado, volviendo lentamente a la escena política. En 1856 fue elegido miembro de la Facultad de Filosofía y Humanidades de la Universidad de Chile, dedicándose en esos años a la literatura histórica y a los ensayos biográficos.
A fines de la década de 1860 enfrentó una nueva decisión política: debió decidir entre quedarse con Antonio Varas y los nacionales que apoyaban al gobierno de Montt, o ir con la mayoría de los liberales y conservadores ultramontanos, para ser parte de la extraña fusión liberal-conservadora.
Decidió integrarse a la fusión, e inició un nuevo período de oposición a Montt, al integrarse al Congreso en 1858 como diputado suplente por La Serena. Junto a católicos como Rafael Larraín y Juan de Dios Correa participó en nuevas conversaciones para organizar una revolución contra el gobierno. Cuando vio que los radicales triunfaban en la revolución en las ciudades del Norte, renegó de esta idea. Finalmente, fue desterrado a Magallanes, y se autoexilió en Europa.
Indeciso
Santa María regresó a Chile en 1862, favorecido por la ley de amnistía dictada por el Presidente Pérez, quien gobernaba con el apoyo de la fusión liberal-conservadora. No encontró un espacio político propio en los primeros años y fue destinado como fiscal interino de la Corte Suprema.
Frente al fracaso de José Victorino Lastarria como ministro, el 16 de enero de 1863, se integró al gabinete, reemplazándolo en la cartera de Hacienda.
Sus biógrafos lo destacan como un hombre indeciso, que prefería las negociaciones de pasillo, entre bastidores, antes de enfrentarse a discusiones públicas. Es por ello que como ministro solo se dedicó a preparar las elecciones parlamentarias de 1864, para que triunfaran los representantes pro gobierno.
Su papel en la guerra con España
Por diferencias con el ministro del Interior Manuel Antonio Tocornal en torno a cómo enfrentar el conflicto que España había generado al ocupar las Islas Chinchas del Perú, renunció en mayo de 1864. Siguió participando en los debates en torno al conflicto con España desde la Cámara, como diputado por Valparaíso.
Cuando Chile declaró la guerra a la nación europea, fue destinado a Lima como agente especial y ministro. De gran espíritu de unión americanista frente a la agresión europea, consiguió que Perú también declarara la guerra a ese país, en gran parte debido a las relaciones que había establecido años antes cuando se había autoexiliado en Lima.
Abogado y parlamentario
En 1865 se convirtió en ministro de la Corte de Apelaciones de Santiago y al año siguiente en consejero de Estado. Entre 1867 y 1873 fue elegido diputado por Curicó, San Felipe y Putaendo, y en marzo de 1879, senador por Concepción. Estando en esos cargos se involucró en uno de los temas políticos que luego enfrentaría en su presidencia: las reformas a la Constitución y los conflictos entre el Estado y la Iglesia, por ejemplo, sobre los entierros de no católicos en cementerios religiosos.
Siempre mirando hacia la presidencia
Santa María fue nombrado ministro de Relaciones Exteriores en 1879. Tuvo, según él mismo lo recordaría con posterioridad, importante participación en la Guerra del Pacífico, debiendo subrogar a Rafael Sotomayor en la cartera de Guerra y Marina, y a Antonio Varas en la de Interior el mismo año.
Sus biógrafos destacan que desde estos cargos en el gobierno de Pinto, organizó la actividad política pensando en su próxima candidatura presidencial. Atrajo a distintos sectores al favorecer a sus líderes con algún cargo en el gabinete que él organizaba por ser subrogante en la cartera de Interior.
El Presidente Santa María
Al acercarse la fecha de las elecciones presidenciales, los grupos políticos volvieron a agitar sus banderas para elevar a sus candidatos. Apoyado por el gobierno, los radicales y algunos nacionales, Santa María fue proclamado por el oficialismo.
La oposición encabezada por el Partido Conservador apoyó al general Manuel Baquedano González, quien debido a los rumores de que el gobierno no trepidaría en gastos para hacer triunfar a su postulante a la primera magistratura, renunció ante la vergüenza de una derrota.
En agosto de 1881, Santa María resultó electo por una cantidad de 255 votos de un total de 305, y se le proclamó Presidente de la República el 18 de septiembre de 1881, cuando tenía 56 años.
El hombre visto por él mismo
La mejor definición de su personalidad nos la ha dejado él mismo. Respondiendo a Pedro Pablo Figueroa (destacado periodista y biógrafo) cuando este le preguntó acerca de su persona, al incluirlo en su Diccionario Biográfico de Chile, dijo: «Se ha dicho que soy sectario y que me guía un odio ciego a la Iglesia. No es cierto, soy bastante inteligente para saber distinguir entre los ridículos que la Iglesia ha creado para dominar las conciencias de los hombres por esa terrible palabra que llaman fe, y lo que es un pensamiento razonado y lógico de un hombre capaz de comprender que rige al mundo algo superior, y que la Iglesia embarulla para ejercer un dominio universal en nombre de Cristo (…) Y a pesar de tener estas ideas, aunque soy libre pensador en materias religiosas y creer en un Cristo humano y piadoso, la iglesia no se ha separado del Estado, porque no he querido y he luchado por mantener la unión (…). Hoy por hoy, la separación de la Iglesia del Estado importaría una revolución. El país no está preparado para ello. Se me ha llamado autoritario. Entiendo el ejercicio del poder como una voluntad fuerte, directora, creadora del orden y de los deberes de la ciudadanía. Esta ciudadanía tiene mucho de inconsciente todavía y es necesario dirigirla a palos. Y esto que reconozco que en este asunto hemos avanzado más que cualquier país de América. Entregar las urnas al rotaje y a la canalla, a las pasiones insanas de los partidos, con el sufragio universal encima, es el suicidio del gobernante, y yo no me suicidaré por una quimera».
El término de la Guerra del Pacífico
El primer gabinete de Santa María se formó con José Francisco Vergara en Interior; José Manuel Balmaceda en Relaciones Exteriores; José Eugenio Vergara en Justicia, Culto e Instrucción Pública; Luis Aldunate en Hacienda; y Carlos Castellón en Guerra y Marina.
De inmediato debió enfrentar la continuación de la guerra que se libraba en territorio peruano. En octubre de 1883 se firmó el Tratado de Ancón, que puso término a la guerra con Perú, y en 1884 se llegó a una tregua con Bolivia.
El conflicto posibilitó la incorporación al territorio nacional de dos regiones con abundantes recursos minerales. El gobierno de Santa María reconoció los certificados salitreros de los capitalistas ingleses que se habían apoderado de ellos durante la guerra.