Llegó justo a la batalla de Jaquijahuana, en la que Pedro de La Gasca se aprestaba a dar el golpe final contra Gonzalo Pizarro y sus seguidores, que habían provocado una gran rebelión y decapitado al virrey.
Los líderes de la rebelión fueron asesinados, y como recompensa Valdivia fue confirmado como gobernador de Chile.
A su regreso, Valdivia emprendió la conquista de las tierras ubicadas al sur de Santiago. Su objetivo era extender la gobernación hasta el Estrecho de Magallanes. Como resultado de las exploraciones, se fundaron las ciudades de Concepción (1550), La Imperial (1552), Villarrica (1552), Valdivia (1552) y Los Confines (1553). De regreso al norte, Valdivia fundó en plena Araucanía los fuertes de Arauco, a orillas del mar, y Tucapel y Purén en las faldas occidental y oriental de la Cordillera de Nahuelbuta(1553).
A estas fundaciones hay que agregar una anterior, La Serena (1544), por Juan Bohon, que tras ser destruida e incendiada fue refundada en 1549 por Francisco de Aguirre. A la misma altura, pero al otro lado de la cordillera, en la provincia de Tucumán, Aguirre fundó por orden de Valdivia, la ciudad de Santiago del Estero (1553).
Con la fundación de cada ciudad, se asignaban tierras y encomiendas de indios a los vecinos, y se creaba un cabildo. Con la fundación de ciudades y fuertes al sur del río Biobío, Valdivia confiaba en la sumisión del pueblo mapuche, pero la reacción no tardó. A fines de 1553 estalló una gran rebelión dirigida por el joven jefe indígena Lautaro, que había servido a Valdivia y que, por lo tanto, conocía perfectamente sus estrategias de guerra.
El 25 de diciembre de 1553, Lautaro logró un triunfo decisivo al derrotar, apresar y asesinar a Valdivia en el fuerte Tucapel. Después de esto, la resistencia indígena se fortaleció tanto, que Concepción fue abandonada y la defensa española debió organizarse desde Santiago.
Unos años después, el 1° de abril de 1557, el campamento de Lautaro -que iba camino a Santiago con su ejército- fue atacado de sorpresa por las fuerzas de Francisco de Villagra en Peteroa, a orillas del río Mataquito. Durante la batalla el líder mapuche fue asesinado.
Lautaro: Un gran guerrero
Gracias a los conocimientos adquiridos como sirviente de P. de Valdivia, enseñó a su gente nuevas formas de combatir, derribar a los caballos y desmontar a los jinetes. En la conducción de la batalla, usó ataques en oleadas sucesivas para debilitar al enemigo. Así ganó las batallas de Tucapel -donde venció a P. de Valdivia en 1553- y Marigueñu. Escogía muy bien los lugares de enfrentamiento, rodeados de pantanos y quebradas que impedían la huida.Con respecto a las armas, se le atribuye la introducción del lazo, el garrote o macana y el escudo. Fue derrotado y muerto por Francisco de Villagra en 1557.
Los primeros límites de Chile
En 1548, Pedro de La Gasca, presidente de la Real Audiencia de Lima, realizó una de las primeras delimitaciones formales de lo que sería después el territorio chileno. En la oportunidad, y gracias a la ayuda prestada por Valdivia en la batalla final contra Gonzalo Pizarro, lo confirmó en la gobernación de Chile en nombre del rey.
La Gasca señaló como límites de la Nueva Extremadura los paralelos 27° y 41° de latitud sur, entre las bahías de Caldera y San Pedro, ubicadas en lo que hoy son la III y la X Región. El límite oeste eran las costas del Océano Pacífico, mientras que al este el ancho era de cien leguas (630 km), por lo que abarcaba las provincias de Tucumán y Cuyo, que formaban parte de la gobernación concedida en 1534 a Pedro de Mendoza. Esta delimitación fue confirmada por Carlos V en 1552.
La explotación de los indígenas
Tras la fundación de Santiago, los conquistadores se repartieron las tierras y los aborígenes para iniciar los trabajos productivos. La entrega de indios se efectuó por medio de las encomiendas. A cambio de su propiedad y trabajo, los conquistadores debían protegerlos y civilizarlos, y habitar y defender las provincias que fuesen conquistadas. Las encomiendas no podían superar los 500 indios y se concedían por dos generaciones.
El problema fue que, en muchos casos, la encomienda se convirtió en esclavitud. Las primeras protestas surgieron de la congregación de los dominicos, en 1510, cuando fray Bartolomé de Las Casaspropuso la supresión de todas las encomiendas y la liberación de los indios. En 1512-1513, la Corona dictó disposiciones para mejorar el trato a la población indígena, las que fueron ignoradas en las colonias.
En 1542, se promulgaron las Leyes Nuevas de Indias, que prohibían la esclavitud y el trabajo forzado. Unos años después, en 1550, surgieron los repartimientos, por el cual todos los naturales adultos debían trabajar en las minas, ranchos, fábricas, granjas y labores públicas durante un determinado período del año. El régimen de encomiendas, que duró 250 añosen Chile, fue abolido por el gobernador Ambrosio O’Higgins en 1791.