En el Cabildo abierto realizado en Santiago el 11 de junio de 1541, se designó a Pedro de Valdivia como Gobernador y Capitán General del Reino de Chile. Con este nombramiento la gobernación del territorio pasó a depender directamente del Rey de España, independizándose del Perú.
Esta designación se debió al insistente rumor que el Gobernador del Perú Francisco Pizarro había sido asesinado. Sin embargo, en un comienzo Valdivia rehusó el cargo pues equivalía a romper sus lazos con Pizarro, de quien no se sabía a ciencia cierta que hubiese muerto. Finalmente, Valdivia aceptó, evitando que otra persona aceptase el cargo.
Efectivamente, Pizarro fue asesinado, lo que trajo como consecuencia, la insurrección en contra el Rey. Ante este hecho, el monarca decidió la creación del «Virreinato del Perú», contrariando los deseos de los hermanos del difunto Gobernador Capitán Pizarro.
Todos estos acontecimientos le fueron proporcionados a Valdivia a fines de 1547 y comienzos de 1548 cuando se encontraba en Perú, solicitando más recursos para el nuevo territorio que comenzaba a poblar. También en esa ocasión, el Virrey Pedro de La Gasca, reconociendo sus servicios, le aprobó el título de «Gobernador» que le había concedido el Cabildo de Santiago, y desde entonces ocupó el cargo en propiedad y conforme a las leyes.
Valdivia se embarcó desde España a América en 1535 y participó junto con Gerónimo de Alderete en la conquista de Venezuela, donde se creía que existían abundantes riquezas, pero desechó esta oportunidad, y se dirigió a Perú donde le solicitó permiso al Gobernador Pizarro, para iniciar la Conquista de Chile.
Pizarro le concedió el permiso y lo nombró «Teniente de Gobernador», y no «Gobernador», como Valdivia quería. En estas condiciones Valdivia comenzó a reclutar voluntarios para la expedición, pero el fracaso anterior de Diego de Almagro ahuyentó a muchos de los soldados y aventureros que se encontraban en el Perú, seguros de que no ganarían nada en tierras tan pobres. Así fue que a fines de 1539 sólo contaba con unos 11 hombres.
Finalmente, Valdivia salió del Cusco en enero de 1540 con casi mil indígenas auxiliares y unos cuantos españoles, a los que en el camino se agregaron varios más que provenían de las fracasadas expediciones al Altiplano. Así, llegó a conformar un grupo de 153 conquistadores que lo acompañaron.
En diciembre de ese año llegó al valle del Mapocho, donde decidió establecerse. Entonces, se reunió con los caciques de los alrededores, y fundó la ciudad de Santiago del Nuevo Extremo, a los pies del cerro Huelén, actual cerro Santa Lucía, el 12 de febrero de 1541.
Entre las primeras medidas tomadas por Valdivia, una vez nombrado Gobernador por el Cabildo, fue la organización del trabajo indígena en los lavaderos de oro de Marga Marga y el inicio de la construcción de un bergantín para comunicarse con el Perú.
Pero la aparente calma que reinaba en Santiago se vio quebrada cuando los indígenas dirigidos por el Cacique Michimalonco, cayeron sobre la nueva ciudad, el 11 de septiembre de 1541. En esos momentos Valdivia se encontraba fuera de la ciudad dialogando con otros nativos.
Entonces, la defensa del poblado la lideró la española Inés de Suárez, la única mujer de la expedición y amante del Gobernador. Este episodio significó un retroceso en la planificación de Valdivia, ya que las construcciones fueron destruidas, quedando la población con muy pocos animales y víveres. La ayuda del Virreinato llegó solo dos años más tarde, en 1543.
En febrero de 1546, Valdivia inició la expedición al sur, y acompañado por 70 hombres, llegó hasta la desembocadura del río Biobío, donde pretendía fundar una ciudad; sin embargo, la hostilidad de los indígenas lo desalentó y volvió a Santiago en marzo de 1547.
Enfrentado a todos estos problemas se decidió ir a Perú para solicitar mayores recursos. Como se mencionó anteriormente, el Virrey le reconoció su lealtad y Valdivia pudo reunir los hombres y víveres necesarios y empezó su regreso a Santiago, pero en el trayecto fue detenido y conducido a Lima.
La razón de esto era una orden cursada por el propio Virrey de La Gasca, quien lo sometió a proceso judicial por «hurto» del oro y por la relación que mantenía con Inés Suárez. En el juicio, Valdivia justificó su conducta y demostró que había dado orden a sus lugartenientes de cancelar las deudas con el oro producido por sus propios indígenas. En cuanto al otro cargo, se le conminó a traer a su mujer a Chile y casar a su amante.
Después de su llegada a Santiago, Valdivia emprendió la conquista del Sur del territorio, labor compleja por la gran resistencia indígena que encontró. A su vez, Inés de Suárez se casó con Rodrigo de Quiroga, evitando así abandonar Chile.
En su expedición Valdivia logró fundar varias ciudades en el sur, pero finalmente en el Fuerte Tucapel fue acorralado en una ciénaga en la que su caballo se espantó provocándole la caída, encontrando la muerte de manos de los indígenas comandados por el Cacique Lautaro, en diciembre de 1553. Su esposa Marina Ortiz de Gaete, llegó a Chile con posterioridad.
