En la primavera de 1941 John F. Kennedy se ofreció como voluntario para el Ejército de los Estados Unidos pero fue rechazado principalmente por sus problemas de columna. Sin embargo, en septiembre de ese año la Armada de los Estados Unidos lo aceptó, por la influencia del director de la Oficina de Inteligencia Naval (ONI), un antiguo ayudante naval de su padre en su etapa como embajador en Gran Bretaña. Fue en este período cuando ocurrió el ataque a Pearl Harbor. Participó en varias misiones y fue ascendido a teniente, comandando una lancha patrulla torpedera.
El 2 de agosto de 1943, la lancha de Kennedy, la PT-109, fue abordada por el destructor japonés Amagiri mientras participaba en una misión nocturna cerca de Nueva Georgia en las Islas Salomón. John cayó de la lancha, hiriéndose nuevamente su columna. A pesar de su lesión, ayudó a sus otros 10 compañeros sobrevivientes, y en especial a uno al que cargó por estar muy malherido, a llegar a una isla donde fueron rescatados. Por esta acción, recibió la Medalla de la Marina y del Cuerpo de Marines. Otras condecoraciones de Kennedy en la Segunda Guerra Mundial fueron el Corazón Púrpura, la Medalla de la Campaña Asia-Pacífico y la Medalla de la Victoria de la Segunda Guerra Mundial. Fue dado honorablemente de baja a principios de 1945, unos pocos meses antes de la rendición japonesa. Sus actos en la guerra fueron popularizados cuando se convirtió en presidente.
Esta hazaña le dio popularidad y con ella comenzó su carrera política. Kennedy representó al estado de Massachussets como miembro de la Cámara de Representantes desde 1947 hasta 1953 y luego como senador desde 1953 hasta que asumió la presidencia en 1961. Con 43 años de edad, fue el candidato presidencial del Partido Demócrata en las elecciones de 1960, derrotando a Richard Nixon en una de las votaciones más ajustadas de la historia presidencial del país. Kennedy había sido la última persona en ser elegida ejerciendo como senador hasta la elección de Barack Obama en 2008. También ha sido el único católico romano en ser elegido Presidente de EE.UU.
JFK juró como el 35º Presidente de los Estados Unidos el 20 de enero de 1961. En su discurso inaugural habló de la necesidad de que los ciudadanos estadounidenses fueran más activos, pronunciando una de sus frases más famosas: «No preguntes lo que tu país puede hacer por ti; pregunta lo que tú puedes hacer por tu país.»
El Presidente Kennedy fue asesinado el 22 de noviembre de 1963 en Dallas, Texas, Estados Unidos. Lee Harvey Oswald fue acusado y detenido, pero fue asesinado dos días después por Jack Ruby por lo que no fue posible someterlo a juicio. La Comisión Warren concluyó que Oswald había actuado solo en el asesinato. Sin embargo, el Comité Selecto de la Cámara sobre Asesinatos estimó en 1979 que podría existir una conspiración en torno a su asesinato. El tema ha sido muy debatido y existen múltiples teorías sobre el magnicidio. El crimen fue un momento importante en la historia de los Estados Unidos debido a su traumático impacto en la psique de la nación.
Muchos han considerado a Kennedy como un icono de las aspiraciones y esperanzas estadounidenses; en algunas encuestas realizadas en su país continúa siendo estimado como uno de los mejores presidentes de los Estados Unidos.
