El viaje al Perú significó la consolidación de la conquista de Chile, ya que Valdivia volvió con refuerzos y pertrechos y, además, con el reconocimiento oficial de su cargo.
A su regreso, Valdivia decidió emprender la conquista del sur de Chile y partió en campaña. Pero antes de eso ordenó refundar la ciudad de La Serena (1549), destruida por los diaguitas.
En 1550, inició su avance hacia el sur y con ello comenzará la Guerra de Arauco, en la que los españoles se enfrentarían con la fiera resistencia de los diferentes pueblos aborígenes. En esta marcha Valdivia fundó Concepción (1550), Valdivia (1552), La Imperial (1551) y Los Confines (Angol, 1552). A partir de 1551 el gobernador comienza a fundar en plena Araucanía los fuertes de Arauco, Tucapel y Purén. Por encargo suyo, Jerónimo de Alderete fundó Villarrica (1552) y Francisco de Aguirre exploró la región de Tucumán, fundando Santiago del Estero (1553).
Valdivia sostenía una actividad increíble y estaba determinado en dominar hasta el Estrecho de Magallanes. De hecho, en septiembre de 1553, Valdivia envió a Francisco de Ulloa en busca del estrecho, regresando éste en diciembre del mismo año sin haberlo conseguido.
Sin embargo, la fundación de ciudades y fuertes en un territorio tan dilatado, había provocado la dispersión de sus fuerzas y, por lo tanto, las dejaba debilitadas. Esto fue aprovechado por los indígenas, que Valdivia creía sometidos, para preparar con sigilo una gran ofensiva que, al mando de Lautaro, pronto estalló. Los indígenas lograron el triunfo definitivo el 25 de diciembre de 1553, cuando Lautaro –que había sido sirviente de Valdivia– lo derrotó, apresó y mató en los alrededores de Tucapel. Después de esto, la resistencia indígena se fortaleció tanto, que Concepción fue abandonada y la defensa debió organizarse desde Santiago. Este complejo panorama continuó su desarrollo hasta que, el 1 de abril de 1557, Francisco de Villagra venció y dio muerte a Lautaro en la batalla de Peteroa, a orillas del río Mataquito. Santiago se había salvado.
